Šta su tumorski markeri?

Pod pojmom ''marker'' obično se podrazumeva oznaka koja ukazuje na nešto sasvim određeno, znači - znak prepoznavanja. Tumorski markeri jesu, prema tome, obeležja koja ukazuju na zloćudnu izraslinu. Shodno medicinskoj definiciji, to su supstance, najčešće molekuli šećera i belančevina, koje se u krvi ili drugim telesnim tečnostima prvi put ili u povišenoj količini mogu pronaći u slučaju raka ili koje se nalaze na površini ćelija tumora. 

Tumorske markere stvaraju ćelije raka i otpuštaju ih u krv ili je njihovo stvaranje izazavano rakom. U idealnom slučaju jedan određeni tumorski marker nedvosmisleno ukazuje na određeni oblik raka. Ta idealna situacija praktično nikada ne postoji. Potpuno tumorski specifični markeri nisu do sada mogli da budu pronađeni u ljudi, a različiti tumorski markeri mogu da budu povišeni kod različitih vrsta raka. Takođe, tumorski markeri ne postoje za sve slučajeve raka.

 

Šta govore tumorski markeri?

Da bi vrednost tumorskih markera mogla da se protumači pravilno i na odgovarajući način, mora da se odabere pravi marker i da se tačno poznaje na šta se odnosi. Za postavljanje dijagnoze ili za planiranje lečenja određivanje tumorskih markera nije dovoljno. Ono je, međutim, često zgodno za procenjivanje delotvornosti lečenja ili toka bolesti. Pri tome je važno da se dotični tumorski marker odredi pre početka terapije, kako bi se u daljem toku imala uporedna vrednost. Pošto je kod najvećeg broja raspoloživih tumorskih markera vrednost izmerena u krvi neposredno srazmerna masi tumora u telu, promena vrednosti utvrđena pre terapije može da ukaže na delotvornost lečenja ili na novi rast tumora. Ako povišene vrednosti u roku od 4 - 8 nedelja posle operacije opadnu do opsega normalnih vrednosti, to govori da je tumor potpuno odstranjen. Ponovo povišene vrednosti ili vrednosti koje čak rastu ukazuju na zaostalo tkivo tumora ili na već postojeće metastaze. Kod hemoterapije, hormonske terapije i terapije zračenjem kretanje vrednosti markera može da se koristi za procenjivanje delotvornosti ili nedelotvornosti lečenja. Ako vrednosti opadaju, to ukazuje na to da bolest odgovara na terapiju. Povišena vrednost tumorskih markera, koja se utvrdi, na primer, u toku kontrolnog pregleda, može na ponovno pojavljivanje tumora ili na stvaranje metastaza da ukaže i do šest meseci ranije nego pregledi na rentgenu ili ultrazvuku.

 

Od kakve je koristi za pacijente utvrđivanje tumorskih markera?

Ako kretanje markera ukazuje na to da oboljenje odgovara na lečenje, to potvrđuje odabranu terapijsku strategiju. Ako vrednosti ostanu visoke ili ako ponovo rastu, to znači da terapija treba da se prekine odnosno da se promeni. Pacijent tako ne biva nepotrebno opterećen nedelotvornim merama lečenja.

Ako se vrednosti markera u daljem toku povećavaju, kod mnogih oboljenja može pomoću ranog uvođenja terapije povoljno da se utiče na oboljenje koje se ponovo pojavilo.

 

Kada je opravdano utvrđivanje tumorskih markera?

Značajna oblast primene određivanja tumorskih markera jeste kontrola toka bolesti i lečenja onih slučajeva raka za koje postoje odgovarajući markeri. U okviru kontrole utvrđivanje je opravdano samo onda kada se iz rezultata ispitivanja i mogućne dijagnoze recidiva na osnovu povišenih vrednosti donose zaključci u vezi sa terapijom. To znači da za lečenje moraju da postoje medicinske mogućnosti sa izgledima na uspeh i da igra ulogu to da li će lečenje početi odmah ili tek nešto kasnije, ako se napredovanje bolesti utvrdi drugačije. Ako to nije slučaj, onda utvrđivanje tumorskih markera nema nikakvog smisla. Ono opterećuje pacijenta i pravi nepotrebne troškove, a ne donosi nikakve koristi.

 

Može li utvrđivanje tumorskih markera da se primeni za rano otkrivanje raka?

Za ranu dijagnozu raka, recimo - u okviru redovnih pregleda zdravih osoba odnosno onih koje nemaju tegobe, tumorski markeri, uz sasvim malo izuzetaka, nisu pogodni, jer većim delom nisu zaista specifični za jedno određeno oboljenje. Zbog toga se dokazivanje nekog markera u krvi ne uzima kao nedvosmisleni dokaz postojanja nekog zloćudnog tumora.

Dva izuzetka od ovog pravila jesu određivanje markera alfa-fetoprotein (AFP) za rano otkrivanje raka jetre kod rizičnih osoba - znači, osoba sa hronično aktivnim hepatitisom, cirozom jetre i pokazateljima infekcije virusom hepatitisa C, te određivanje prostata-specifičnog antigena (PSA) u vezi sa opipavanjem prostate od čmara radi proširene rane dijagnostike raka prostate u muškaraca starijih od 50 godina. Najveći deo ostalih markera može da ima povišene vrednosti s jedne strane kod različitih vrsta raka, a s druge strane kod niza dobroćudnih oboljenja.

 

Kako se mere tumorski markeri?

Za određivanje tumorskih markera danas su na raspolaganju standardizovani postupci testiranja, koje industrija nudi kao ''setove'' ili ''kitove''.

 

U kojim se razmacima određuju tumorski markeri?

Kada uspeh lečenja - operacije ili hemoterapije, na primer - treba da se proveri određivanjem tumorskih markera, onda se merenje izvodi pre početka terapije. Samo kada je ta vrednost povišena ima smisla preduzimati dalje mere. Posle operacije ili početka hemoterapije do sledećeg merenja mora da se sačeka najmanje onoliko za koliko bi se tumorski marker bio izgubio iz tela ako se više ne bi stvarao. Za to je potrebno da se poznaje brzina biološke razgradnje pojedinačnih markera u telu. U okviru kontrole takvih slučajeva raka kod kojih je rano otkrivanje napredovanja bolesti korisno za dalje izglede lečenja, određivanje pojedinačnih odgovarajućih tumorskih markera izvodi se u prve dve godine svaka četiri meseca, a onda do pete godine na pola godine. Pošto kod najvećeg broja tumora važi da je recidiv posle pet godina redak, određivanje tumorskih markera posle ovog perioda nije više potrebno. Pojedinačno se razmaci utvrđuju prema preporukama za kontrolu različitih slučajeva raka. Ako postoji čvrsta sumnja na obnovljen rast tumora na prvobitnom mestu ili na metastaze, određivanje kretanja markera može, radi procenjivanja ''trenda'', da bude korisno i u kraćim razmacima.

 

Da li povećanje ili kolebanje vrednosti markera može da ima i druge uzroke osim rasta tumora?

Povremeno povećanje vrednosti tumorskih markera može da se javi, između ostalog, i kod različitih zapaljenskih oboljenja probavnog trakta, ciroze jetre, začepljenja žučnih kanala i smetnji u funkcionisanju bubrega i zapaža se i u pušača. U tim slučajevima vrednosti su promenljive i ne rastu stalno. Delimično velika odstupanja u markerima mogu da se jave i kod primene različitih postupaka testiranja ili proizvoda različitih proizvođača. Zbog toga bi kod jednog pacijenta stalno trebalo da se primenjuje isti test, kako bi se izbegle nepotrebne zabune. Jedan jedini "ispad" u vrednostima najčešće nema nikakav značaj.

Naročito visoke vrednosti mogu da se jave usled toga što posle operacije, hemoterapije ili zračenja, posle uništavanja ćelija tumora, velike količine tumorskog markera dospevaju u krv. Naročito niske vrednosti nastaju usled toga što, na primer, posle operacije sa velikim gubitkom krvi, voda iz tkiva "razredi" krv, a tako i koncentraciju markera.

Kod poznatog raka i tumorskih markera koji kontinuirano rastu mora, međutim, uvek da se pomisli na ponovno pojavljivanje tumora.

 

Kod kojih slučajeva raka ima smisla utvrđivanje tumorskih markera?

U okviru praćenja lečenja i radi ranog otkrivanja recidiva, određivanje tumorskih markera naročito je opravdano kod raka debelog creva, raka dojke, raka jajnika, raka prostate i raka testisa i karcinoma malih ćelija pluća. Međutim, i kod nekih drugih oboljenja, određivanje markera, pod određenim okolnostima sa prikladnim kombinacijama parova, može u mnogim slučajevima da pruži dodatne informacije.

 

Koji su najvažniji tumorski markeri?

Za neke od učestalijih slučajeva raka postoje pouzdani markeri, koji će biti predstavljeni u pregledu koji sledi. Navedeni su pojedinačni tumori kod kojih određivanje odgovarajućeg markera može da bude korisno. Istaknute su slike bolesti kod kojih određivanje pojedinačnog markera ima najveći praktičan značaj. Date su i neke referentne vrednosti.

 

Tumorski marker CEA (engl. "carcino-embryonic antigen" - karcino-embrionalni antigen)

Ćelije koje stvaraju CEA grade ovaj molekul šećera i belančevina u zidu ćelije i otpuštaju ga u krv. Marker se zbog toga nalazi kako na ćelijama tako i u telesnim tečnostima. Referentna vrednost iznosi, po pravilu, < od 3 ng/ml.

Tumori koji najviše idu sa povišenim vrednostima CEA jesu: karcinom debelog creva, karcinom želuca, rak dojke, rak pluća, rak pankreasa, rak jednjaka.

Dobroćudna oboljenja koja mogu da idu sa povišenim vrednostima CEA jesu: ciroza jetre, zapaljenje pankreasa, akutni hepatitis (zapaljenje jetre), Crohn-ova bolest (inflamatorna bolest creva), ulcerozni kolitis (inflamatorna bolest debelog creva), divertikuloza i divertikulitis, polipi creva, čir želuca i dvanaestopalačnog creva.

Kod strasnih pušača, ove vrednosti takođe mogu da budu povišene (maksimalno do 20 ng/ml). Što je vrednost viša, to je veća i verovatnoća da je za to odgovoran neki zloćudni tumor.

Najvažniju ulogu određivanje CEA igra kod raka debelog creva, gde je visina vrednosti u odnosu sa stadijumom tumora. U kontroli toka bolesti i u okviru kontrolnog praćenja, povećanje CEA ukazuje na ponovno javljanje oboljenja na mestu operacije ili na metastaze na drugim organima u suštini osetljivije i ranije nego pregled rentgenom i ultrazvukom ili rektoskopija.

 

Tumorski marker CA 15-3 (engl. "cancer antigen" - antigen raka)

Ovaj marker, molekul šećera i belančevina, ima svoj najveći značaj u kontroli toka bolesti pacijentkinja sa rakom dojke. Visina vrednosti u velikoj meri je u odnosu sa aktivnošću bolesti i može da se koristi za razgraničavanje od dobroćudnih oboljenja dojki u žena. Kod zajedničkog određivanja CA 15-3 i CEA sa sigurnošću od 80% otkriva se metastaziranje raka dojke. Referentna vrednost je < od 20 - 30 U/l.

Tumori koji idu sa povišenim vrednostima CA 15-3 jesu: rak dojke, rak jajnika.

Dobroćudna oboljenja koja mogu da idu sa povišenom vrednošću CA 15-3 jesu: hepatitis (zapaljenje jetre), ciroza jetre, pankreatitis (zapaljenje pankreasa), zapaljenska oboljenja pluća, zapaljenska oboljenja želudačno-crevnog trakta.

 

Tumorski marker CA 125

CA 125 takođe je molekul šećera i belančevina, koji u prvom redu ima značaj kao tumorski marker za rak jajnika. U kontroli toka povišene vrednosti ukazuju srazmerno prilično sigurno na recidiv ili na metastaze, pri čemu normalne vrednosti same po sebi ne znače da tumora nema. Zbog toga samo određivanje CA 125 kod raka jajnika načelno ne može da zameni naknadni operativni pregled (engl. "second look"). Ono svakako omogućava ciljanu primenu dijagnostičkih i terapijskih mera. Referentna vrednost je < od 35 U/l, sa sivom zonom do 65 U/l.

Tumori koji često idu sa povišenim vrednostima CA 125 jesu: rak jajnika, drugi ginekološki tumori, rak pankreasa, rak žučnih kanala.

Dobroćudna oboljenja koja mogu da idu sa povišenim vrednostima CA 125 jesu: ciroza jetre, akutni pankreatitis (zapaljenje pankreasa), akutni holecistitis (zapaljenje žučnog mehura), dobroćudna ginekološka oboljenja/zapaljenja.

 

Tumorski marker AFP (alfa-fetoprotein)

Ovaj takozvani onkofetalni antigen stvara, u normalnim uslovima, fetus dok je u stadijumu embriona i dospeva preko placente za vreme trudnoće i u krvotok majke. Zbog toga žene u tom periodu imaju vrednosti AFP od 200 ng/ml i više. Kod različitih oboljenja fetusa, ove vrednosti mogu da budu još i više. U dece vrednosti tokom prve godine života opadaju na nivo "vrednosti odraslih" od oko 10 ng/ml.

Izvan perioda embriona povišene vrednosti AFP zavise od različitih dobroćudnih i zloćudnih oboljenja. Referentna vrednost je < od 15 ng/ml.

Tumori koji često idu sa povišenim vrednostima AFP jesu: primarni karcinom jetre, tumori polnih ćelija, testisa i jajnika.

Dobroćudna oboljenja koja mogu da idu zajedno sa povišenim vrednostima AFP jesu: malformacije embriona (na primer - Spina bifida, smetnje u razvoju mozga), ciroza jetre, razaranje ćelija jetre (na primer - usled trovanja).

U kontroli toka bolesti primarnog karcinoma ćelija jetre, AFP je marker prvog izbora. Povišene vrednosti ukazuju sa sigurnošću od 95% na aktivno oboljenje, pri čemu to nije povezano sa veličinom tumora. U ranom otkrivanju raka jetre u rizičnih grupa (na primer - hronično aktivni hepatitis, ciroza jetre) korisno je određivanje AFP na pola godine.

Zajedno sa HCG, AFP ima veliki značaj u praćenju tumora polnih ćelija u testisima, jajnicima ili na drugom mestu i može da se određuje i kada se sumnja na takav tumor. Seminomi testisa, međutim, uvek su AFP-negativni.

 

Tumorski marker HCG (engl. "human chorionic gonadotropin" - humani horionski gonadotropin)

HCG na početku trudnoće stvaraju ćelije fetusa. On stimuliše žuta telašca da proizvode hormon koji je potreban za održavanje trudnoće. Izvan trudnoće, povišene vrednosti HCG ukazuju skoro sigurno na tumor polnih ćelija, testisa ili jajnika, odnosno na karcinom horiona. Za ove tumore HCG je kao marker skoro specifičan i zbog toga igra važnu ulogu u praćenju terapije i kontroli toka bolesti. Ponovno povećanje vrednosti posle početne normalizacije terapijom skoro je dokaz za recidiv i posledica toga mora da bude ponovno lečenje. Ako vrednosti za vreme lečenja ne opadnu u normalni opseg, neophodna je promena terapije. Referentna vrednost po pravilu je < od 5 U/ml (zavisno od metode određivanja i proizvođača testa).

Tumori koji učestalo idu zajedno sa povišenim vrednostima HCG jesu: karcinom horiona, tumori polnih ćelija i mešoviti tumori testisa i jajnika.

Dobroćudno oboljenje koje može da ide sa povišenom vrednošću HCG jeste mola mehura.

 

Tumorski marker PSA (prostata-specifični antigen)

Ime jasno kaže da je reč o markeru koji je specifičan za tkivo prostate. PSA je molekul šećera i belančevina koji se stalno može naći u tkivu prostate. U sekretu prostate nalazi se povišena količina, dok su u krvi normalno prisutni samo tragovi. Kod dobroćudnih i zloćudnih oboljenja prostate rastu i vrednosti u krvi. PSA je tako specifičan za organ, ali ne i za tumor. Svakako, što su vrednosti PSA više, to je izvesnije da postoji karcinom. PSA se određuje u kontroli toka bolesti kod karcinoma prostate. Reaguje osetljivo na obnovljenu aktivnost bolesti i ponovno povećanje vrednosti makar u jednom trenutku ukazuje na recidiv koji se još ne može utvrditi drugim pregledima. Vrednost PSA meri se već pri sumnji na postojanje karcinoma prostate. U okviru ranog otkrivanja karcinoma prostate u muškaraca starijih od 50 godina, određivanje PSA može da bude korisno kao dopuna opipavanju prostate od čmara. Referentna vrednost iznosi < 3 ng/ml, za bolje razgraničavanje od dobroćudnog uvećanja prostate, eventualno do 10 ng/ml.

Uzimanje krvi radi određivanja treba da se uradi pre rektalnog pregleda. U žena je vrednost PSA uvek ispod granice detekcije.

 

Tumorski marker NSE (neuron-specifična enolaza)

NSE se normalno nalazi pre svega u nervnim ćelijama mozga i perifernog nervnog tkiva i takođe u takozvanim neuroendokrinim ćelijama, koje se javljaju pretežno u želudačno-crevnom traktu. Povišene vrednosti u krvi nalaze se naročito kod karcinoma malih ćelija pluća, kao i kod zloćudnih tumora neuroendokrinog sistema.

Kod karcinoma pluća NSE se (uvek u kombinaciji sa CEA) određuje kako u okviru dijagnostike tako i kod kontrole toka bolesti. Kod neuroendokrinih tumora, određivanje je takođe korisno za dijagnostiku i praćenje toka bolesti. Radi razgraničavanja od tumora u predelu između plućnih krila (mediastinum) NSE se određuje u kombinaciji sa AFP i HCG. Referentna vrednost iznosi < 12.5 ng/ml, radi boljeg razgraničavanja od dobroćudnih oboljenja pluća do 20 ng/ml.

Tumori koji učestalo idu sa povišenom vrednošću NSE jesu: karcinom malih ćelija pluća, neuroendokrini tumori, neuroblastom, metastazirani seminom testisa.

Dobroćudna oboljenja odnosno druge smetnje koje mogu da idu sa povećanjem NSE jesu: dobroćudna oboljenja pluća, razaranje krvnih zrnaca ili krvnih pločica (hemoliza).

 

Tumorski marker CA 19-9

Ovaj marker ima značaj pre svega kod tumora pankreasa i žučnih puteva. Referentna vrednost iznosi < 37 ng/ml.

Tumori koji učestalo mogu da idu sa povišenim vrednostima CA 19-9 jesu: rak pankreasa, karcinom žučnih puteva, karcinom želuca, karcinom debelog creva.

Dobroćudna oboljenja koja mogu da idu sa povećanjem CA 19-9 jesu: akutni holecistitis (zapaljenje žučnih kanala), akutni i hronični pankreatitis (zapaljenje pankreasa), hepatitis (zapaljenje jetre), ciroza jetre i druga oboljenja jetre, čir želuca i dvanaestopalačnog creva.

Kod raka pankreasa CA 19-9 jeste marker prvog izbora, kod kolorektalnih karcinoma (raka debelog creva odnosno raka čmara) marker drugog izbora, posle CEA. Kod karcinoma pankreasa i žučnih puteva CA 19-9 može da se određuje zajedno sa CEA.

 

Tumorski marker SCC (engl. "squamous cell carcinoma antigen" - antigen epidermoidnog (skvamoznog) karcinoma)

SCC je molekul šećera i belančevina i sastavni deo ćelijske membrane ćelija epidermoidnog karcinoma. Epiderm se sastoji od određenog tipa ćelija koji u telu prekriva određene unutrašnje i spoljašnje površine. Tako se krajnji spoljni sloj kože sastoji od orožnjenog pločastog epitela, a sluzokoža gornjeg probavnog trakta, disajnih puteva i genitalnog trakta stvara se od pločastog epitela koji ne orožnjava. Druge površine obložene su žlezdanim epitelom. Prema tome, SCC kao tumorski marker može da se određuje samo kod epidermoidnog karcinoma. Razlikovanje od dobroćudnih oboljenja srazmerno je sigurno. Pogrešno izmerene vrednosti javljaju se kada uzorak za ispitivanje dođe u dodir sa pljuvačkom ili kožom. Referentna vrednost iznosi < 2-2.5 ng/ml.

Tumori koji učestalo idu sa povišenim vrednostima SCC jesu: epidermoidni karcinomi (grlića materice (Cervix uteri), trakta uvo-grlo-nos, pluća, jednjaka, anusa).

SCC ima takođe značaj za kontrolu terapije i toka bolesti, pri čemu povećanje vrednosti može da bude pokazatelj ponovne pojave oboljenja posle prvobitno uspešnog lečenja.